Đó là Tomas, bác sĩ phẫu thuật, cùng vợ là Tereza, một nhiếp ảnh gia, và người tình Sabina, một họa sĩ tự do và phóng khoáng, và cuối cùng là Franz, người tình của chính Sabina. Mối quan hệ chằng chịt giữa 4 người giống như đường dây của cả tiểu thuyết, và đan xen vào đó là góc nhìn, quan điểm và cách ứng xử của họ với những diễn biến thời cuộc của Mùa xuân Praha, khi Liên Xô tấn công Tiệp Khắc để ngăn phong trào tự do hóa đang diễn ra tại đây, dẫn đến làn sóng di cư lớn trên cả nước, trong đó có các nhân vật chính của Đời nhẹ khôn kham.
Ngay từ đầu, dường như trang nào cũng có một câu gì đó khiến ta dừng lại, và nếu ai mê ghi chú vào sách hay cóp nhặt quote, hẳn sẽ mất rất nhiều thời gian. Chẳng hạn, ngay từ đầu đã có câu hay ho “cái gì xảy ra chỉ một lần tốt hơn đừng bao giờ xảy ra. Chúng ta sống chỉ một lần, tốt hơn đừng bao giờ sống”. Hay như “Sự cần thiết, sự nặng nề và giá trị là ba khái niệm quyện rối vào nhau: chỉ cái gì cần thiết mới có sức nặng, và chỉ cái gì nặng nề mới có giá trị”.
Tomas ngoại tình với rất nhiều người dù đã có vợ, và vì là người phóng túng, không tự dối mình, anh gọi thứ liên hệ của mình với đàn bà “tình bạn xác thịt”, tức quan hệ mà trong đó “tình cảm không có chỗ đứng và không ai có quyền xen lấn vào đời sống cũng như tự do của người kia.” Sabina cũng chia sẻ quan điểm tự do đó, và ở chiều ngược lại, Tereza và Franz lại thích sự ràng buộc với người mình yêu. Nặng hay nhẹ, đến đây thì đã rõ.
Vậy nhưng, bi kịch của Sabina không đến từ những điều nặng nề mà là, “những điều vô trọng lượng, những điều nhẹ như tơ. Rơi xuống đời cô không phải một gánh nặng mà là cái nhẹ khôn kham của nhân sinh”
“Thứ bảy và chủ nhật, anh cảm thấy cái khinh phù ngọt ngào của nhân sinh dâng lên trong anh từ chiều sâu thăm thẳm của tương lai. Thứ hai, anh bị cái sức nặng anh chưa từng nếm trải đè lên người. Hàng tấn sắt thép xe tăng Nga chẳng thấm tháp vào đâu nếu đem so với nó. Bởi không có gì nặng hơn lòng trắc ẩn. Ngay nỗi đau của chính mình cũng không thể nặng bằng nỗi đau mình cảm thấy cho người khác, chịu đựng giùm người khác, mỗi nỗi đau mà cường độ được nhân lên bởi thần trí tưởng tượng và kéo dài ra bởi cả trăm tiếng dội vọng về”